PRX005 alcanza un hito clínico clave: nuevo anticuerpo anti-Tau muestra una destacada capacidad de penetración en la barrera hematoencefálica

Nuevas direcciones en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con la proteína Tau

La enfermedad de Alzheimer, como la neurodegeneración más común a nivel mundial, afecta a aproximadamente 50 millones de pacientes. La característica patológica central de esta enfermedad mortal es la acumulación de dos proteínas anómalas: placas de β-amiloide y ovillos de Tau. Entre ellas, el proceso de difusión de Tau es especialmente crucial; la evidencia científica indica que Tau patológico se propaga de manera progresiva en el cerebro mediante la transmisión entre células, proceso que se cree está mediado por “semillas” de Tau que contienen la región de unión a microtúbulos (MTBR).

Los estudios más recientes han encontrado que los niveles de fragmentos de MTBR en el líquido cefalorraquídeo están relacionados con la gravedad de la demencia y el grado de ovillos de Tau en la enfermedad de Alzheimer, superando a otros fragmentos de Tau. Esto sugiere que la región de MTBR podría ser un objetivo terapéutico clave.

Diseño único de PRX005 y validación clínica

Prothena, en colaboración con Bristol Myers Squibb, ha desarrollado PRX005, un anticuerpo con diseño de tres epítopos, dirigido específicamente a las regiones R1, R2 y R3 de repetición de la proteína Tau en la región MTBR, y que también apunta a las isoformas Tau 3R y 4R. La innovación de este diseño radica en su capacidad para bloquear la entrada de Tau patológico en las neuronas, una característica difícil de lograr con otros anticuerpos dirigidos a diferentes regiones de Tau.

En el primer ensayo clínico en humanos, 19 voluntarios sanos fueron asignados aleatoriamente a tres grupos de dosis crecientes (baja, media y alta) en una proporción de 3:1 para recibir una sola infusión intravenosa de PRX005 o placebo. El estudio tuvo una duración de seguimiento de aproximadamente dos meses.

Hallazgos clave de los resultados del ensayo

Seguridad y tolerabilidad

Todos los grupos de dosis de PRX005 demostraron buena seguridad y tolerabilidad. No se observaron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento, ni cambios clínicamente relevantes en otros parámetros de seguridad. Esto sienta las bases para futuros ensayos de múltiples dosis.

Farmacocinética y penetración en líquido cefalorraquídeo

La concentración plasmática de PRX005 aumentó proporcionalmente a la dosis, cumpliendo con las expectativas de farmacocinética lineal. Más importante aún, en el grupo de dosis altas, la exposición en líquido cefalorraquídeo mostró una penetración potente en el sistema nervioso central, con una relación entre líquido cefalorraquídeo y plasma del 0.2% (día 29), lo que indica que el anticuerpo puede lograr una unión significativa a su objetivo en el sistema nervioso central.

Evaluación de inmunogenicidad

PRX005 mostró un perfil inmunogénico favorable, sin detectar respuestas de anticuerpos inducidas por el fármaco de manera sostenida. Esto es crucial para la sostenibilidad del tratamiento a largo plazo.

Apoyo científico desde estudios in vitro hasta clínicos

El desarrollo de PRX005 se basa en evidencia preclínica sólida. En modelos in vitro y en animales, los anticuerpos dirigidos a la región MTBR demostraron superioridad en bloquear la captación de Tau y la neurotoxicidad. Específicamente, PRX005 redujo significativamente la patología de Tau en modelos transgénicos de ratón, protegiendo a los animales de déficits conductuales; en sistemas in vitro, bloqueó completamente la captación de Tau por las neuronas. Estos datos proporcionan un respaldo predictivo para su eficacia clínica en modelos animales de Alzheimer.

Próximos pasos: ensayos de múltiples dosis y estudios en pacientes

Actualmente, el fase 1 de ensayos de múltiples dosis (MAD) en pacientes aún está en curso. Este ensayo más desafiante evaluará el rendimiento de PRX005 en pacientes reales, con resultados preliminares que se esperan para finales de 2023.

Perspectivas terapéuticas más amplias

La cartera de medicamentos de Prothena para la enfermedad de Alzheimer no se limita a PRX005. La compañía está impulsando una estrategia multifacética que incluye anticuerpos de próxima generación, terapias con pequeñas moléculas y vacunas, con el objetivo de establecer un nuevo paradigma terapéutico basado en los tratamientos de primera generación. Además del Alzheimer, la línea de productos de Prothena abarca amyloidosis AL, amyloidosis ATTR, enfermedad de Parkinson y otras neurodegenerativas, así como otras enfermedades neurodegenerativas.

Estos avances reflejan una comprensión más profunda en el campo del plegamiento erróneo de proteínas y la disfunción neurológica, marcando un posible punto de inflexión en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.